Como machine learning pode ajudar a driblar a resistência a antibióticos?
Uma equipe de cientistas anunciou que, junto a um algoritmo de deep learning, encontraram um antibiótico totalmente novo, com um mecanismo de ação não-convencional que permite combater infecções resistentes a vários medicamentos. O composto estava “disfarçado”, sendo investigado como um possível tratamento para o diabetes. O algoritmo soube onde procurar.
Preconceitos em inteligência artificial são um problema até em nível molecular
Usar aprendizado de máquina para dar sentido a dados biomédicos não é novidade. Mas a equipe do Instituto de Tecnologia de Massachusetts, o MIT, liderada por James Collins, que estuda aplicações da biologia de sistemas à resistência a antibióticos, e Regina Barzilay, pesquisadora de inteligência artificial, alcançou sucesso desenvolvendo uma rede neural que evita os preconceitos potencialmente limitantes dos cientistas sobre o que procurar. Em vez disso, o computador desenvolve sua própria experiência. Os resultados foram publicados na edição de 20 de fevereiro da revista Cell.
Desde que Alexander Fleming derivou o primeiro antibiótico de fungo, a penicilina, a natureza tem sido a fonte de nossos medicamentos antibacterianos. Mas isolar, filtrar e sintetizar compostos naturais para testes de laboratório é extremamente caro e demorado. Quem trabalha em laboratório conhece essa luta e o tempo que ela consome.
Para reduzir esforços, pesquisadores tentam entender como as bactérias vivem e se multiplicam e, em seguida, buscam compostos que atacam esses processos (como danificar as paredes celulares das bactérias, bloquear sua reprodução ou inibir sua produção de proteínas, por exemplo). “Você começa com os mecanismos e depois faz engenharia reversa da molécula”, disse a pesquisadora Regina Barzilay. (Circuitos biológicos já são modelados em machine learning e você pode conferir isso aqui).
Bactérias se tornam resistentes muito mais rápido do que medicamentos são desenvolvidos
Mesmo com a introdução de métodos de triagem assistida por computador na década de 1980, o progresso no desenvolvimento de antibióticos não tem sido tão excepcional quanto a resistência das bactérias. Ocasionalmente, a triagem mostrava candidatos a medicamentos tóxicos para as bactérias, mas eram muito semelhantes aos antibióticos que já existem.
O novo trabalho de Barzilay, Collins e seus colegas, no entanto, adota uma abordagem radicalmente nova e quase paradoxal da descoberta de drogas: ignora como o medicamento funciona. É uma abordagem que só pode ter sucesso com o suporte de uma computação extremamente poderosa para lidar com big data.
Collins, Barzilay e sua equipe treinaram sua rede para procurar qualquer, sim, qualquer composto que inibisse o crescimento da famosa bactéria Escherichia coli. Eles fizeram isso apresentando ao sistema um banco de dados de mais de 2.300 compostos químicos que tinham estruturas moleculares conhecidas e foram classificados como “acertos” ou “não acertos” em testes de sua capacidade de inibir o crescimento de E. coli. A partir desses dados, a rede neural aprendeu quais arranjos de átomos e estruturas de ligação eram comuns às moléculas que contavam como acertos.
Como apenas cerca de 10% dos compostos no banco de dados de treinamento eram antibióticos conhecidos, a rede neural não era influenciada por suposições sobre como as moléculas antibióticas deveriam funcionar ou como elas deveriam ser. Por causa disso, foi autorizado a encontrar compostos que divergiam dramaticamente dos medicamentos atuais.
Obviamente, a capacidade de inibir bactérias não é o único critério importante: cianeto e arsênico também podem matar algumas bactérias, mas isso não as torna antibióticos úteis. Os pesquisadores também treinaram o algoritmo para prever a toxicidade dos compostos e eliminar as moléculas candidatas nessa base.
Que rolem os dados
Como não dá para segurar cientistas de dados, eles soltaram a rede treinada na Drug Repurposing Hub, uma biblioteca de mais de 6.000 compostos que já estão sendo examinados para uso em seres humanos em uma ampla variedade de condições. “Usando esses algoritmos, podemos começar a encontrar propriedades essencialmente novas em moléculas que foram usadas para algo completamente diferente”, disse César de la Fuente, professor de bioengenharia, microbiologia e psiquiatria da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia, que usa inteligência artificial para tentar criar novos antibióticos.
A equipe de cientistas combinou sua super triagem para propriedades antibacterianas com uma triagem de toxicidade e, em seguida, eliminou os compostos que eles classificaram como muito semelhantes aos antibióticos existentes, já que as bactérias provavelmente já seriam resistentes a eles. Um candidato a medicamento emergiu: o inibidor da cinase c-Jun N-terminal SU3327, que já está sendo estudado como um possível tratamento para o diabetes. Os pesquisadores nomearam o composto halicina.
Testes realizados em laboratório revelaram que a halicina não apenas interrompeu o crescimento de E. coli com eficiência, mas também matou outras bactérias, incluindo Mycobacterium tuberculosis (a causa da tuberculose), Clostridioides difficile (que causa doença gastrointestinal) e uma grande variedade de outras bactérias resistentes a antibióticos. Igualmente promissor foi que, enquanto a maioria dos antibióticos gera indícios de resistência após alguns dias de testes de laboratório, a halicina não produziu mutantes resistentes à E. coli após um mês de exposição repetida.
Foi somente após testar a halicina no laboratório e ver seu amplo sucesso como um antibiótico que os pesquisadores começaram a investigar seus mecanismos de ação.
Triagem adicional de uma coleção muito maior de compostos – mais de 107 milhões deles – com a mesma rede treinada trouxe à tona um segundo potencial antibiótico promissor. Normalmente, a ideia de rastrear e testar uma quantidade assim de moléculas seria absurda. Mas o algoritmo foi capaz de avaliar e classificar todas essas moléculas em apenas quatro dias, restringindo o campo a apenas 23 candidatos promissores para testes físicos.
Inteligência artificial não faz milagre
A gente precisa comentar também que o sucesso do novo algoritmo levou a algumas reportagens que declararam o início de uma nova era de antibióticos inventada pela inteligência artificial. Mas cuidado: é importante ressaltar explicar que não é assim que a coisa funciona: a descoberta não teria sido possível sem um trabalho humano atencioso. E, além disso, Regina Brazilay explica que: “Não é a máquina que inventou a molécula. É que a máquina ajudou os humanos a escanear o enorme espaço de possibilidades e ampliar o conjunto de hipóteses testadas.“
Além disso, sem dados de treinamento de qualidade selecionados por humanos, mesmo um algoritmo forte pode ser ineficaz ou até tendencioso na hora de reconhecer padrões. Além disso, mais de um pesquisador alertou que a quantidade de dados de qualidade disponíveis para redes de treinamento para encontrar novos antibióticos é atualmente limitada, o que representa um obstáculo para trabalhos futuros.
Vale destacar que o trabalho do silício, digamos assim, não substituirá os testes in vitro, e certamente não eliminará os ensaios clínicos. As moléculas identificadas precisarão ser validadas em laboratório.
